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Le Protocole s'articule en 10 parties, dont les principales portent sur le contrôle de la chaîne logistique, la détection et la répression, et la coopération internationale. Il comprend entre autres dispositions l’instauration d'un régime de suivi et de traçabilité des produits du tabac (article 8) et l'établissement du Protocole comme base d'une coopération judiciaire incluant notamment l’entraide judiciaire (article 29) entre les Parties. Il prévoit en outre que les agents des services des douanes, de la police et des autres services de détection et de répression compétents aient la possibilité d'échanger des informations sur les délits potentiellement liés au commerce illicite des produits du tabac.
Fruit de plusieurs années de négociations par les Parties à la Convention-cadre de l’OMS pour la lutte antitabac, le Protocole est entré en vigueur le 25 septembre 2018.
La première session de la Réunion des Parties (MOP1) au Protocole a eu lieu du 8 au 10 octobre 2018 à Genève.